本路線提供往來堅尼地城、西營盤、中環、金鐘、灣仔軒尼詩道、銅鑼灣及東院道(香港大球場)的流水線巴士服務，於1968年5月9日起投入服務，當時由中巴營辦，往來堅尼地城至灣仔碼頭，1974年4月16日起延長至銅鑼灣(百德新街)，來回程改經德輔道西，並改為每日清晨至傍晚提供服務，同年8月25日起更不設假日服務。1978年起再次提升至每天早上至深夜提供服務，同年12月16日起與56號線（西環（山市街）至摩星嶺）合併，總站延長至摩星嶺，中巴營運後期，由於摩星嶺的乘客甚少，因此於1986年12月15日起改為只在平日繁忙時間以摩星嶺為總站，其餘時間及假日縮短至堅尼地城，1987年起再次縮短服務時間至每日早上至黃昏提供服務。1991年改為延長至銅鑼灣(掃桿埔)，並改為循環運作，是自中巴17號線（中環至掃桿埔）於1985年10月7日取消後，再次有專利巴士服務掃桿埔一帶。1993年9月1日由城巴接辦，並增派空調巴士行走，是城巴第一批由中巴手上取得的26條巴士線之一。

城巴接辦後首天，本線往銅鑼灣方向改經干諾道中東行，後於1994年12月5日起，來回程改經德輔道中，同時因應西區居民對晚間往來堅尼地城至軒尼詩道的需求，便延長服務時間至午夜。後因西區並沒有任何通宵交通服務，於1996年10月7日起延長至凌晨二時四十分尾車由銅鑼灣開出，成為目前全港服務時間最長的專利巴士路線，也為香港境內所有日間常規路線之中（非通宵線）最遲開出尾班車的路線。而凌晨過後的班次將不繞經東院道及加路連山道，以減少噪音對東華東院的影響。而每逢香港大球場舉行大型活動的時段，由於該處有臨時交通措施，巴士會臨時改為以逆時針方向繞經加路連山道及東院道。

配合城巴西區巴士線重組，由1999年8月22日起，本線所有班次改以堅尼地城為總站，不再往摩星嶺，與5B線提供5-10分鐘一班的聯合班次，互相提供頻密班次往來堅尼地城至灣仔及銅鑼灣，往來摩星嶺的服務由5A線（已取消）替代行走。

本線勝在收費便宜，沿途有不少的流水客，加上西區一帶現時沒有鐵路系統，居民需以巴士出入，並兼負接駁港鐵港島線的角色，因此客量相當不俗。踏入廿一世紀本線逐步與多條城巴路線提供轉乘優惠，使乘客能更方便地往來港島中西區、銅鑼灣及荃灣、屯門、天水圍、東涌、機場、域多利道及華富。

值得一提，5B這個編號，已是第二次使用，第一代5B於1952年4月16日開辦，往來大坑至石塘咀，1956年3月1日起縮短至統一碼頭，1957年10月16日起延長至北角，1960年1月2日起停止服務，現在再重用。