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希臘與波斯的敵對始於前6世紀，當時位於小亞細亞的自由希臘城邦淪陷於向西擴張的波斯王國。在愛奧尼亞（Ιωνία）叛亂和馬拉松（Μαραθών）戰役後。前481年波斯國王澤克西斯一世在第二次波斯戰爭時試圖佔領整希臘。雖然澤克西斯一世被打回，波斯之後也再沒有進攻希臘，而澤克西斯一世前480年火燒雅典衛城及其他被認為瀆神的行為使得亞歷山大時的希臘政界仍存在著報仇和反攻波斯的聲音，這也被腓力二世和亞歷山大所利用。

以父親包括「解放小亞細亞希臘城邦」的口號，前334年亞歷山大出征小亞細亞，奧林匹亞留在佩拉執政，安提帕特也留守在馬其頓，以約12000步兵和1500騎兵維持對歐洲的勢力。亞歷山大自己帶著由馬其頓和其他希臘城邦組成的約30000∼40000步兵和4000∼5000騎兵越過了希里帕（Ελλήσποντος，今日的達達尼爾海峽）。雖然他的白北征彌補了腓力二世遺留給他的債務，一個空了的國庫使他只帶了30天的補給。

在小亞細亞亞歷山大和小部分部隊首先訪問了特洛伊，他和他從童年來的親友海菲斯提恩（Ήφαιστίων）分別祭阿基里斯和《伊利亞特》中阿基里斯的親友帕特洛克羅斯（∏άτροκλος）。隨後亞歷山大與帕曼紐帶領的其餘部隊回合，繼續向波斯地方總督的要塞Δασκύλιον。附近的兩個希臘城市中，Κύζικος已獨立於波斯，∧άμψακος不希望被「解放」，而部隊急需通過征服得到補給。

波斯的希臘雇佣軍統帥，羅德斯的蒙農（Μέμνων）建議焚燒周邊的田地，但由於波斯地方總督憐惜他們的財產，未被採納。而他們聚集部隊，在格拉尼庫斯（Γράνικος）河與亞歷山大正面交戰。亞歷山大在格拉尼庫斯戰役中自己率領著「伙伴騎兵」隊（έταιροι），領先與波斯騎兵交戰，波斯部隊多個地方總督和將軍被「伙伴騎兵」隊殺死。在交戰中亞歷山大受傷並被克利圖斯（Κλείτος）相救。為恐嚇未來的希臘雇佣兵，亞歷山大讓部隊於戰場上屠殺大部分希臘雇佣兵，其餘被押回馬其頓強迫勞動。他將300領波斯鎧甲作為給雅典娜的祭品送回雅典衛城，帶著如下題字（阿利安，1.16.7）：

「來自亞歷山大，腓力之子，和希臘人，除了斯巴達的奉獻，從居住在亞細亞的野蠻人奪取。」
但格拉尼庫斯戰役後亞歷山大沒有「解放」如Δασκύλιον非希臘愛奧尼亞城邦。他下令部隊禁止搶劫，並效仿波斯王國任命自己的地方總督，把戰勝的城邦併吞入馬其頓。

與波斯部隊相比則是敵眾我寡。儘管存在許多不利，亞歷山大仍對波斯軍隊致以一系列毀滅性的打擊，取得了勝利。他的成功有三個主要原因。第一，腓力二世留給他的軍隊比波斯軍隊訓練有素。第二，亞歷山大是一位傑出天才將領，也許是舉世無雙的最偉大的將領。第三，亞歷山大本人具有英勇無畏的精神。雖然每場戰鬥初期亞歷山大是在後方坐陣指揮，但他的方針是如果部隊發動決定性進攻，他則身先士卒。這種冒險的戰術使他屢次受傷，但士兵們看到他與他們生死與共，並不要求他們去冒那些他自己不願冒的危險，這對鼓舞他們的士氣影響巨大。

感想：我很認同些文章其一句說到亞歷山大具有英勇無畏的精神。因為文章說到他會身先士卒，帶領士兵去打仗，不怕受傷， 我認為這是做一個領袖要有的一個很重要的條件。另一方面，我認為他憑著那少數的軍隊便可以稱霸整個歐洲，是一件非常厲害的事，因為這證明了他的士兵並不是被迫服兵役的，而是一些專業的士兵。而且他們是有訓練的，而且非常專業。我想，如果亞歷山大是出現在中國，中國豈不是可是稱霸世界?